Cá Hổ Ăn Thịt Người – Piranha 3D xoay quanh việc một vụ động đất làm nứt đáy hồ Victoria và giải phóng hàng nghìn con cá Piranha – loài cá ăn thịt người hung dữ thời tiền sử. Với hàm răng sắc nhọn, những con cá Piranha dữ tợn trở thành nỗi kinh hoàng đối với cư dân thị trấn. Cảnh sát trưởng Julie Forester (Elisabeth Shue) phải bất chấp mọi nguy hiểm để bảo vệ gia đình mình và cùng người dân trong thị trấn tiêu diệt loài cá ăn thịt người này.